eje hipotalamico - hipofisiario

El eje hipotálamo hipofisiario juega un rol central en el sistema endocrino. Organiza las respuestas hormonales apropiadas a estímulos provenientes de centros neurológicos superiores. Desde el punto de vista fisiológico el hipotálamo tiene parte del control de la secreción de las hormonas de la adenohipófisis y es el responsable de la producción de hormona neurohipofisiarias como ocitocina y vasopresina. A su vez la neurohipófisis y el hipotálamo son controlados por las hormonas de los órganos blanco; por ejemplo el cortisol inhibe la secreción de ACTH de origen adenohipofisiario y de CRH de origen hipotalámico.

Tabla de hormonas hipotálamicas y su acción en la hipófisis.

Hormona hipotalámica	Función
TRH	estimula liberación de TSH y prolactina
GnRH	estimula liberación de LH y FSH
CRH	estimula liberación de ACTH
GHRH	estimula liberación de GH.
Somatostatina	inhibe la liberación de GH (y TSH, prolactina)

Control hipotalámico de la adenohipófisis
Numerosas hormonas hipotalámicas llegan hacia la hipófisis a través de los vasos portales y así producen regulación de la función adenohipofisiaria. Estas hormonas hipotalámicas tienen una vida media corta en la circulación y actúan rápidamente en la hipófisis anterior en sus células blanco que tienen receptores específicos para ella. Su principal acción ocurre a nivel de la secreción de los gránulos que contienen hormonas preformadas y menos importantemente a nivel de la síntesis hormonal.
A continuación se enumeran las hormonas hipotálamicas y su principal función:

• TRH: hormona liberadora de tirotrofina. Estimula la liberación de TSH y prolactina.
• GnRH: hormona liberadora de gonadotrofinas. Estimula la liberación de LH y FSH.
• GHRH: hormona liberadora de GH. Estimula la liberación de hormona de crecimiento.
• Somatostatina: inhibe la liberación de GH.
• CRH: hormona liberadora de coticotrofina. Estimula la liberación de ACTH.
• Dopamina: inhibe la liberación de prolactina.

Regulación de la función de la adenohipófisis y hipófisis anterior
La regulación de la liberación de las hormonas de la adenohipófisis es un proceso complejo y el esquema más habitual se resume en la figura a continuación
FIGURA (pag. 36, libro nuevo)
Cabe destacar que muchos de los estímulos hipotalámicos están modulados por el feed-back negativo ejercido por las hormonas producidas por los órganos blanco. Esto se denomina feed back largo. El feed-back corto es el ejercido entre la hipófisis e hipotálamo. La influencia hipotalámica no sólo se ejerce por el nivel de secreción sino también por la pulsatilidad de las hormonas que allí se produce siendo ésta especialmente importante en la secreción de GnRH.
Hormonas de la hipófisis anterior
Las seis principales hormonas producidas por la hipófisis anterior son: ACTH, GH, prolactina y las hormonas glicoprotéicas que corresponden a LH, FSH y TSH.
Hormona de crecimiento
La hormona de crecimiento es una hormona peptídica que tiene una amplia variedad de actividades biológicas, siendo la principal la promoción del crecimiento. Sus efectos biológicos se producen de forma directa o indirecta mediada por factores de crecimiento especialmente los factores de crecimiento insulino-símiles (IGFs) producidos en el hígado y otros tejidos. El factor de crecimiento más importante es el IGF1.
Efectos directos de la hormona de crecimiento

• Disminuye el transporte de glucosa y su metabolismo a través de una reducción de los receptores de insulina.
• Aumenta la lipólisis disminuyendo el tejido adiposo en forma localizada por liberación de ácidos grasos libres para servir de sustrato en los músculos.
• Aumento del transporte de aminoácidos hacia el músculo hígado y células adiposas.
• Aumenta la síntesis de proteínas a nivel de diferentes órganos.
• Aumenta la producción de IGF a nivel hepático y en otros tejidos como el hueso y otros tejidos conectivos donde tienen una acción local.
• Aumenta la diferenciación fibroblástica favoreciendo la formación de tejido adiposo y cartilaginoso.

Como efecto indirectos lo más importante es la promoción del crecimiento y de otros efectos endocrinos que se llevan a cabo por la mediación de factores de crecimiento ocurriendo esto a nivel del hueso, tejidos blandos, gónadas y vísceras.
La regulación de la secreción de GH es compleja y depende del estímulo hipotalámico de GHRH, de la inhibición hipotalámica a través de la somatostatina, del feed-back negativo producido por IGF1. Existen otros estímulos como el sueño profundo que inducen la secreción de GH. El ejercicio y el estrés también son secretagogos para GHRH y a su vez GH.
Prolactina
La prolactina es una hormona peptídica que se forma en las células lactotropas de la adenohipófisis. La principal y más de las acciones de la prolactina es estimular la lactancia en el período postparto. Actúa sobre el tejido mamario ya preparado por la acción de los estrógenos, estimulando su crecimiento y manteniendo la secreción de leche.
La regulación de la prolactina tiene un mecanismo algo diferente a las otras hormonas adenohipofisiarias. Esta hormona está sometida a un control negativo tónico permanente de la dopamina proveniente de la región hipotalámica. Por el otro lado la secreción de prolactina es estimulada por la secreción de TRH. Diversos hechos inducen al hipotálamo a disminuir la secreción de dopamina aumentando consecuentemente la producción de prolactina. Entre éstos se encuentran el estímulo de succión y cualquier otro estímulo a nivel del pezón y situaciones que ocasionan estrés (cirugía, enfermedades graves incluso una punción venosa para tomar el examen). Existen múltiples agentes farmacológicos que pueden influir en la secreción de prolactina ya sea por inhibir la síntesis de dopamina (lo que lleva a un aumento de la secreción de prolactina) o por ser agonistas dopaminérgicos como ocurre con la L-Dopa o bromocriptina. Estos últimos disminuyen la secreción de prolactina
ACTH
La hormona adrenocorticotrófica es un péptido de 39 aminoácidos secretado desde la hipófisis en una gran cadena aminoácidica llamada proopiomelatonocortina, que contiene, además del ACTH, la hormona melanocito estimulante, la hormona lipotrófica y beta endorfina.
La ACTH ejerce su acción sobre la corteza suprarrenal. Estimula la síntesis de esteroides suprarrenales especialmente glucocorticoides y andrógenos. Tiene además un efecto trófico sobre el tejido de la corteza adrenal.
La regulación de la secreción de ACTH depende de múltiples estímulos: el CRH de origen hipotalámico estimula su producción. Este a su vez es regulado por factores dependientes del sistema nervioso central como por ejemplo el estrés. A su vez el cortisol ejerce un feed-back negativo directamente a nivel hipofisiario y a nivel hipotalámico. La vasopresina parece tener también un poder secretagogo sobre CRH.
Una de las características de la secreción de ACTH es su ritmo circadiano, regulado por los ciclos luz-oscuridad. La concentración de ACTH está en su punto más bajo alrededor de medianoche y aumenta progresivamente hasta alcanzar un peak matinal declinando después lentamente. Tiene un ritmo relativamente inverso al de secreción de GH. El estrés inducido por el dolor, temor, fiebre e hipoglicemia también son estimulantes de la secreción de ACTH y pueden usados desde el punto de vista clínico para evaluar reserva de ACTH.
TSH
La TSH es una glicoproteína formada de dos cadenas de aminoácidos la subunidad alfa y la subunidad beta. La subunidad alfa es igual a la de otras hormonas glicoprotéicas hipofisiarias como la FSH y LH, siendo la cadena beta la encargada de dar la especificidad de acción a cada una de ellas.
La TSH es el principal regulador fisiológico de la glándula tiroides. Estimula la captación de yodo, la síntesis protéica y la replicación celular en el tejido tiroideo. Regula así la formación de las hormonas tiroideas.
La regulación de TSH ocurre a diferentes niveles. El TRH estimula la síntesis y liberación de TSH. A su vez, la TSH estimula la hormonogénesis en la glándula tiroides y la liberación de las hormonas tiroidea T4 y T3. T4 ejerce un efecto de feed-back negativo a nivel hipofisiario e hipotalámico.
La secreción basal de TSH depende un efecto tónico positivo del TRH hipotalámico. La acción del TRH es muy rápida (día AMP cíclico) mientras que el feed-back negativo ejercido por las hormonas tiroideas requiere un período de tiempo más grandes para ser observado.
Gonadotrofinas
La LH y la FSH se secretan por las células llamadas gonadotropos ubicadas en la hipófisis anterior. Son hormona glicoproteicas compuestas también de dos subunidades alfa y beta.
En el mecanismo de acción es levemente diferente en los hombres y en las mujeres. En las mujeres la LH inicia la esteroidogénesis en los folículos ováricos, induce ovulación y mantiene la secreción de progesterona por parte del cuerpo lúteo. En los hombres la LH estimula las células de Leydig del testículo para producir testosterona.
La FSH actúa en las mujeres estimulando el desarrollo de los folículos ováricos y su secreción de estradiol. En los hombres estimula la espermatogénesis y la producción de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin). En ambos sexos la FSH aumenta la secreción de una glicoproteina gonadal llamada inhibina que a su vez ejerce un feed-back negativo en la FSH hipofisiaria.
El control de las gonadotrofinas se ejerce a diferentes niveles. El GnRH de origen hipotalámico ejerce un efecto regulador positivo en la LH y FSH. La secreción de ambas hormonas se inhibe con altas concentraciones de esteroides gonadales como testosterona o estradiol. La FSH se inhibe también por la producción de inhibina. En las mujeres existe un efecto diferente de feed-back positivo provocado por concentraciones altas y mantenidas de estrógeno que producen un peak de LH en el período inmediatamente antes de la ovulación. La secreción de GnRH es pulsátil y produce una secreción de LH también pulsátil cada 90 minutos. Este patrón es importante en la acción de las hormonas y debe ser considerado en la medición de gonadotrofinas.
Fisiopatología de las hormonas de hipófisis anterior
Todas las hormonas de la hipófisis anterior pueden alterarse ya sea por sobresecreción o por disminución de ella. La hipersecreción hormonal suele ser de una hormona aislada y en general es producido por una tumor adenohipofisiario. El déficit hormonal puede ser aislado o multiple como ocurre por ejemplo en el caso de tumores que destruyen la hipófisis.
Hipopituitarismo
El hipopituitarismo se refiere a la ausencia de una o más hormonas de la adenohipófisis y puede ocurrir por una destrucción de la glándula pituitaria o secundario a un déficit de factores hipotalámicos. En esta última circunstancia ocurrirá una disminución de las hormonas hipofisiarias con excepción de la prolactina (que aumentará al perder la inhibición tónica de la dopamina).
Causas de hipopituitarismo

1. Alteración de hormonas hipotalámicas
2. Deconexión del eje hipotálamo hipofisiario: tumores, trauma, infecciones del tallo hipofisiario
3. Aplasia o hipoplasia pituitaria
4. Destrucción hipofisiaria: tumor, cirugía, infarto, radiación

Efecto del déficit de GH
En los adultos, la pérdida de la secreción de GH puede ser parte del proceso fisiológico del envejecimiento. La pérdida más aguda o acelerada por alguna patología hipofisiaria no conlleva necesariamente síntomas clínicos evidentes. En algunos casos puede manifestarse como una menor respuesta al estrés como por ejemplo a la hipoglicemia, condición en que normalmente existe un aumento de hormona de crecimiento entre las otras hormonas de contrarregulación.
En sujetos más jóvenes y en especial en niños la pérdida de secreción de GH lleva a una pérdida de la velocidad de crecimiento y a marcadas alteraciones metabólicas como son la acumulación de grasa corporal y la disminución de las masas musculares.
Efecto de la disminución de la secreción de ACTH
El ACTH controla la secreción de cortisol y andrógenos adrenales. En condiciones de ausencia de ACTH ocurrirá una disminución de la secreción de cortisol lo que conducirá a hipoglicemia y debilidad (ver más adelante hipocortisolismo en capítulo de suprarrenales). En los hombres el déficit de andrógenos suprarrenales no es clínicamente aparente debido a la alta tasa de secreción de andrógenos testiculares, pero en las mujeres la deficiencia de ACTH puede llevar a disminución del vello axilar y púbico y a disminución de la líbido. Los síntomas más importantes están dados por el déficit de cortisol.
Efectos de la pérdida de secreción de gonadotrofinas
En el caso de las gonadotrofinas, existen además de las causas clásicas de hipopituitarismo algunas alteraciones funcionales en la secreción de GnRH que pueden producirlas. La secreción de GnRH es extremadamente vulnerable al estrés físico y sicológico, a los cambios de peso importantes, al ejercicio físico excesivo, etc. Además el GnRH puede ser inhibido cuando existe aumento de la secreción de prolactina. La disminución de secreción de GnRH y todas las otras causas de hipopituitarismo conducirán a un hipogonadismo hipogonadotropo. En las mujeres esto producirá disminución o ausencia de la actividad ovárica perdiéndose la ovulación y posteriormente perdiéndose la secreción estrogénica lo que lleva a una amenorrea secundaria. En el hombre esto producirá impotencia e infertilidad. Cuando el déficit de gonadotrofinas ocurre en los niños o en adolescentes puede producir un retraso o ausencia de la progresión puberal.
Efecto de la pérdida de TSH
La pérdida aislada de TSH es muy infrecuente. La disminución de TSH produce una disminución en la secreción de hormonas tiroideas y, dado su estímulo trófico para el tejido tiroideo, una atrofia de la glándula.
Efecto de la pérdida de prolactina
Se produce sólo por destrucción pituitaria ya que la influencia del hipotálamo sobre la secreción de prolactina es inhibitoria. Con excepción del momento de la lactancia el déficit de prolactina no tiene traducción clínica.

HIPERSECRECION DE HORMONAS ADENOHIPOFISIARIAS
La causa de hipersecreción hormonal se debe generalmente a adenomas de la región adenohipofisiaria. La presencia de un tumor hipofisiario secretante provoca un cuadro clínico en base a la hormona que esté en exceso y al daño que el tumor produzca en el resto de la hipófisia normal.
Hipersecreción de prolactina
La hiperprolactinemia puede estar causada por tumores o por cualquier medicamento o circunstancia (ej: interrupción del tallo hipofisiario) que inhiba la secreción de dopamina del hipotálamo.
La hiperprolactinemia se manifiesta en la función reproductiva inhibiendo la pulsatilidad del GnRH y con esto, alterando la secreción de LH y FSH. En un primer nivel se altera la pulsatilidad, mantiendose la secreción de LH y FSH y por lo tanto manteniendo la secreción de estrógeno o testosterona. Si la hiperprolactinemia es más intensa y más larga se inhibe completamente la secreción de GnRH y por lo tanto también de LH y FSH produciéndose una hipogonadismo hipogonadotrópico con disminución de estrógenos o testosterona.
Clínicamente la hiperprolactinemia se manifiesta en las mujeres por secreción de leche sin que corresponda a una lactancia fisiológica (los hombres no tienen galactorrea porque les falta la preparación mamaria con estrógenos).
Una causa destacable de hiperprolactinemia es el hipotiroidismo primario que produce aumento de TRH, que estimula la secreción de prolactina.
Efecto del exceso de ACTH
Los tumores productores de ACTH provocarán una estimulación tónica, sin ritmo circadiano ni regulación de las glándulas suprarrenales produciendo una hiperplasia de éstas. Esto lleva a la hipersecreción de cortisol y de andrógenos suprarrenales, que son los responsables de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. (ver mas adelante: Suprarrenales)
La mayoría de las veces los tumores productores de ACTH cosecretan hormona melanocito estimulante la que producirá a su vez pigmentación de la piel.
Efecto de la hipersecreción de GH
La hipersecreción de GH produce efectos diferentes si esta ocurre en la etapa normal del crecimiento o si ocurre en los adultos. En los niños y adolescentes jóvenes, que mantienen su cartílago de crecimiento abiertos, la hipersecreción de GH producirá un crecimiento contínuo excesivo.
Si esta hipersecreción ocurre en un adulto con sus cartílagos de crecimiento fusionados el crecimiento óseo se manifestará como engrosamiento de ellos especialmente en las manos, pies y mandíbula. Podrá haber también aumento de tejidos blandos y de algunas vísceras (por ejemplo aumento de los pliegues cutáneos, crecimiento cardíaco, macroglosia). Además de los factores relacionados con el crecimiento, el exceso de GH aumenta la glicemia; esta lleva a una hipersecreción de insulina, hiperinsulinismo y resistencia a la insulina finalmente constituyéndose una diabetes mellitus. La GH produce además retención de agua y sodio y puede provocar hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca.

A.- Hormonas de la adenohipófisis

La porción anterior de la hipófisis o adenohipófisis, contiene cinco tipos diferentes de células que fabrican seis hormonas diferentes que, una vez descargadas hacia la sangre, son llevadas cada una de ellas por el torrente circulatorio a su destino (células u órgano "diana"), donde ejercerán su acción: Estas seis hormonas, a modo de comandos de acción especiales, son: Prolactina, Foliculotropina, Luteotropina, Somatotropina, Coticotropina, y Tirotropina.

Indice.-

Prolactina	Funciones	Causas de Hiperprolactinemia	Síntomas de Hiperprolactinemia
Gonadotropinas	Funciones	Síntomas de exceso	Síntomas de deficit
Somatotropina	Funciones	Acromegalia y Gigantismo	Síntomas de deficit
Corticotropina	Funciones	Síndrome de Cushing	Síndrome de Adisson
Tirotropina	Funciones	Hipertiroidismo	Hipotiroidismo

1. - La Prolactina o "PRL".

Actúa sobre la glándula mamaria, los ovarios y los testículos (Gónadas), según se trate de una mujer o un hombre respectivamente. En la glándula mamaria inicia y mantiene la producción de leche materna para la lactación déspues del parto. En los ovarios, por encima de una cantidad determinada de hormona en la sangre, interfiere con la ovulación (descarga del óvulo en las Trompas uterinas para que pueda ser fecundado o, en caso que no lo sea, se produce la regla de la mujer o "menstruación"). En el hombre interviene en el deseo sexual (libido), potencia sexual y fertilidad.

El hipotálamo regula la producción de Prolactina mediante el PIF, un factor que inhibe su fabricación por la adenohipófisis, obligando a mantener esta hormona en la sangre dentro de un límite máximo. El PIF llega hasta a la Adenohipófisis a través del sistema venoso Porta que describimos en el apartado "Anotomía" y en el de "Funciones". La Prolactina es la única de las hormonas de la Adenohipófisis que siempre tiene encima la bota tirana del Hipotálamo, reprimiendola.

Muchos factores estimulan la producción de prolactina y que deben de tenerse en cuenta en los pacientes que padecen de un exceso de esta hormona en la sangre o Hiperprolactinemia:

- El sueño, el ejercicio y otras formas de estrés. - La succión de las mamas, muy beneficiosa para mantener la lactación postparto. - Algunas drogas antidepresivas, antialérgicas, tranquilizantes -También los estrógenos (una de las hormonas sexuales femeninas fabricadas por nuestro propio organismo y que también forman parte de tratamientos anovulatorios). Durante el embarazo, los estrógenos se producen en grandes cantidades por los ovarios y provocan un aumento del tamaño de las células hipofisarias que fabrican Prolactina y, en consonancia, un ascenso de esta hormona en la sangre. Al mismo tiempo, los estrógenos bloquean la acción de la PRL sobre las mamas, inhibiendo la lactación hasta el parto, momento en que su descenso en la sangre deja vía libre a la acción de la prolactina sobre ellas, provocando su descarga de leche para el bebé. Hay que recordar que los anticonceptivos llevan en su composición estrógenos. - La hormona que estimula la liberación por parte de la adenohipófisis de la Hormona Estimulante del Tiroides o "TSH", que veremos mas adelante y que provoca también la liberación de Prolactina. Este factor es fabricado por el hipotálamo cuando detecta que existe poca hormona tiroidea en la sangre. No debemos extrañarnos pues, que algunos de los pacientes con hipotiroidismo primario (por enfermedad de la propia glándula tiroides) tengan alta la Prolactina en su sangre. Corrigiendo el déficit de su tiroides, se normalizará también su Hiperprolactinemia. - Los tumores y otras enfermedades que afectan al hipotálamo, si interfieren la fabricación del PIF hipotalámico ya mencionado o con su transporte, a través de los vasos Porta del tallo de la hipófisis, hasta la Adenohipófisis, también provocan una producción y liberación incontrolada de Prolactina hacia la sangre debido a que el PIF es el principal inhibidor de esta. - Algunos tumores de la pared del tórax irritan los nervios que caminan pegados a las costillas y provocan Hiperprolactinemia. Estos nervios son los que vehiculizan el reflejo de succión de las mamas merced al cual, cuando el lactante succiona el pezón materno, se produce la descarga de Prolactina para proporcionar la leche que necesita. - Por último, los tumores benignos de la adenohipófisis, formados a partir de las células que fabrican prolactina (Prolactinomas), producen cantidades grandes de esta hormona de manera autónoma, sin que el PIF hipotalámico pueda contrarrestarlo. Su consecuencia también es la Hiperprolactinemia.

Síntomas de Hiperprolactinemia.-

Los síntomas característicos de la Hiperprolactinemia (exceso de Prolactina en la sangre) en la mujer es la falta de reglas mensuales o Menstruaciones (Amenorrea) condicionado por la falta de ovulación de los ovarios (Infertilidad o pérdida de la capacidad para quedar embarazada), la secreción de leche por las mamas (Galactorrea) y disminución del deseo sexual (disminución de la libido). Este cuadro clínico solo es normal cuando la mujer está dando el pecho a su hijo después del parto. De esta manera, la sabiduría de la naturaleza dificulta que una mujer en estas condiciones pueda quedarse embarazada; precisamente cuando necesita de toda su energía y recursos para su recién nacido.

La deficiencia gonadal que la Hiperprolactinemia provoca, con el descenso de los niveles sanguíneos de los estrógenos (hormona sexual femenina) fabricados por los ovarios, es responsable a la larga del desarrollo de una descalcificación ósea (Osteoporosis) en las mujeres susceptibles y uno de los motivos para su corrección terapéutica.

En el hombre los síntomas son menos llamativos: Disminución de la libido, disminución de las erecciones del pene (Impotencia) y disminución del número de espermatozoides que fabrican sus gónadas (Infertilidad). Estos síntomas son con frecuencia atribuidos por el enfermo a debilidad de su propia naturaleza, en especial si ocurren ya a una edad avanzada y no suelen provocar la alarma que, en el caso de la mujer, la lleva a consultar al médico. Desgraciadamente esto permite que el tumor siga creciendo hasta provocar otros síntomas mas graves, si es que es este el responsable de la hiperprolactinemia del paciente.

Macroprolactina.-

En ocasiones las moléculas de Prolactina se unen entre sí para formar unas grandes moléculas (macroprolactina) que conservan su actividad hormonal, pero al ser tan grandes no pueden alcanzar a sus células diana porque no pueden salir de los capilares (vasos sanguíneos muy pequeños que irrigan a los tejidos). El resultado es que los aparatos de medida de la Prolactina detectan grandes cantidades de esta en la sangre, pero el paciente no tiene síntomas de hiperprolactinemia, ni se observa ningún tumor en la hipófisis. Si en el laboratorio eliminamos esta macroprolactina mediante una reacción química, nos damos cuenta que la prolactina que queda se encuentra en cantidades normales y por tanto el paciente no precisa ningún tratamiento.

Esta macroprolactinemia (presencia en la sangre de macroprolactina en grandes cantidades), no debe de ser confundida con los macroprolactinomas, que son adenomas de hipófisis grandes que producen mucha prolactina.

2. - Hormonas Gonadotrópicas: Foliculotropina o "FSH" y Luteotropina o "LH".

Al igual que la hormona Tirotropina, que veremos mas adelante, están formadas por la unión de dos cadenas de glicoproteína (proteína que contiene un azúcar). Una de ellas, la que llamamos alfa-glicoproteína, es común para las tres hormonas. La otra, llamada beta-glicoproteína es específica para cada hormona y es la que les confiere su función particular.

Las Gonadotropinas regulan la función de los ovarios en la mujer y la de los testículos en el hombre.

La FSH controla la secreción de Estrógeno (una de las hormonas femeninas) por el Folículo (estructura que da lugar y contiene al óvulo) del Ovario. Es precisamente este incremento progresivo de Estrógeno días después de la última regla, el que estimula una vez alcanzado un nivel crítico, la descarga de la LH por la adenohipófisis que, a su vez provoca la ovulación o expulsión del óvulo del Folículo y del Ovario, poniéndolo a disposición de ser fecundado por el espermatozoide masculino en la mitad de ciclo menstrual, hecho que sucede catorce días antes del comienzo de cada regla o menstruación femenina. Después de provocar la ovulación, la LH mantiene la formación del cuerpo lúteo (que es lo que queda en el folículo después de haber expulsado al óvulo), tan necesario por sus funciones endocrinas para mantener el embarazo en caso de que el óvulo sea fecundado. En esta segunda fase postovulatoria del ciclo menstrual de la mujer, el cuerpo lúteo fabrica la segunda hormona sexual femenina: La Progesterona. Si el óvulo expulsado por el ovario y camino del útero no es fecundado, el cuerpo lúteo deja de producir sus hormonas y se provoca la menstruación, iniciandose un nuevo ciclo menstrual en la mujer ( Lámina 2).

En el hombre, la LH induce la producción de Testosterona (hormona sexual masculina) por los testículos. La FSH, junto con la Testosterona, provocan la fabricación de espermatozoides, que son los encargados de fecundar al óvulo en el órgano genital femenino para la creación de un nuevo ser. La secreción de las gonadotropinas adenohipofisarias está regulada por el hipotálamo mediante la hormona liberadora de gonadotropinas (GNRH, también llamada LHRH).

A su vez, las gónadas controlan al hipotálamo y a la hipófisis mediante los niveles que alcanzan en sangre sus propias hormonas: Inhibina, Estrógenos, Progesterona y Testosterona (Fig. 2). Este mecanismo se denomina de "retroalimentación" o en inglés "feedback" y es el responsable de que cuando fallan las gónadas a causa del envejecimiento (Menopausia) o por una enfermedad, el sistema hipotálamo-hipofisario detecta el descenso en la sangre de estas hormonas gonadales y eleva su producción de hormonas gonadotrópicas de manera desproporcionada, con lo que aparecen en la sangre en cantidades elevadas.

Fig 2: Regulación del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal

No existe un cuadro clínico característico de la hiperproducción o exceso de Gonadotropinas en el adulto, al contrario de lo que sucede con las otras hormonas adenohipofisarias, pese a que un 5% de los tumores hipofisarios las producen. Esto conduce a que cuando son detectados ya son lo suficientemente grandes como para manifestarse con otros síntomas derivados del daño que producen a la fabricación de las otras hormonas hipofisarias vecinas o a las vías visuales situadas justo por encima.

Algunos tumores hipotalámicos conducen a la producción anormal de hormona liberadora de Gonadotropina (GNRH) en los niños, provocándoles un desarrollo sexual antes de lo que corresponde a su edad (Pubertad precoz) y por eso son detectados.

El déficit de Gonadotropinas conduce al cuadro clínico del Hipogonadismo. En la mujer se caracteriza por dísminución del apetito sexual, falta de menstruaciones, infertilidad y órganos genitales poco desarrollados. En el hombre se añade impotencia sexual y pérdida de los caracteres sexuales masculinos secundarios como el vello corporal y la barba.

Fig 3: Hipogonadismo hipofisario. Hombre de 37a y mujer de 27a

3. - Hormona de crecimiento o Somatotropina o "HG".

Esta hormona no tiene un órgano diana específico sobre el que actuar, sino que influye virtualmente sobre todas las células del cuerpo. Afecta al metabolismo intermedio (conjunto de procesos químicos que ocurren en el organismo) y junto con las hormonas del tiroides, las hormonas sexuales, el cortisol (del que hablaremos mas adelante) y la insulina (hormona implicada en el metabolismo de los azucares), es fundamental para el control hormonal del crecimiento longitudinal de los huesos, sobre todo cuando las zonas activas de crecimiento en los extremos de los mismos (llamadas líneas de crecimiento) aún no se han cerrado, como sucede en los niños.

El hipotálamo controla la producción de la HG hipofisaria mediante una hormona que la estimula, la GHRH o Hormona liberadora de Somatotropina y otra que la inhibe, la Somatostatina.

La hormona de crecimiento no actúa directamente sobre los tejidos del cuerpo, sino que fundamentalmente lo hace a través de otra sustancia fabricada por el hígado: La Somatomedina o IgF-1.

La secreción hipofisaria de HG se realiza a manera de pulsos de secreción, es decir, no es una secreción constante y mantenida. Esto, unido a que su vida media en la sangre es solo de 20 a 30 minutos, hace que las determinaciones aisladas de esta hormona adolezcan de variaciones importantes. Es por esto por lo que confiamos mas en los análisis de la Somatomedina, que tiene una vida media mucho mas prolongada y refleja mejor el grado de exposición global del cuerpo a la GH, tanto en su exceso como en su defecto.

Los niveles de Somatomedina en la sangre ejercen, a su vez, un control de retroalimentación negativo tanto a nivel del hipotálamo, estimulando la descarga de Somatostatina, como a nivel de la adenohipófisis inhibiendo la liberación de la hormona de crecimiento. De esta manera, cuando cuando la Somatomedina es alta en la sangre y el cuerpo ya no necesita mas de ella, la hipófisis deja de echar Hormona de crecimiento hacia la sangre.

El sueño, el ejercicio, el estrés, el descenso de la glucosa (azúcar) en la sangre y una sustancia llamada arginina (aminoácido) estimulan la producción de HG. Por eso algunas de ellas las utilizamos para valorar la capacidad de la Hipófisis para la secreción de esta hormona. Por el contrario, el aumento de la glucosa sanguínea (hiperglucemia) y la obesidad la inhiben.

Los tumores hipofisarios constituidos por las células que fabrican HG, provocan un exceso de secreción de esta hormona hacia la sangre y producen un cuadro clínico llamado Acromegalia en las personas adultas (cuyos huesos ya no pueden crecer a lo largo) y el Gigantismo en los niños (niños con estatura muy superior a la normal).

En la Acromegalia (Figs. Ac1 a Ac9) se produce un excesivo crecimiento de los tejidos blandos del cuerpo, cambios en los huesos y alteraciones bioquímicas. Las cavidades aéreas que existen en el interior de los huesos del cráneo, alrededor de la nariz (Senos paranasales), están muy agrandadas induciendo una frente abultada. Los rasgos de la cara son gruesos y las mandíbulas protruyen hacia delante (prognatismo), separándose los dientes y provocando problemas para ocluir la boca. La lengua es muy gruesa. Las manos y los pies se ensanchan, obligando al enfermo a cambiar el numero que habitualmente usaba para zapatos, guantes y anillos. Existe un aumento de la sudación y la piel se torna muy grasa. En los pliegues cutáneos, especialmente en las axilas, la piel se torna oscura (Acantosis nigricans)(Fig. Ac8). Aparece un exceso de vello corporal (Hipertricosis) y las vísceras se agrandan. La lengua muy gruesa provoca dificultades para la respiración durante el sueño (Apnea del sueño).

Fig. Ac1,2,3,4: Rasgos acromegálicos

Fig. Ac5 y 6: Efectos de la enfermedad sobre el mismo paciente.

Fig. 6 y 7: Mano y piés acromegálicos

Fig. 8 y 9: Acantosis Nigricans y Acrocordomas en el cuello

Las vértebras se ensanchan y aparecen cambios degenerativos. El canal que existe dentro de la columna vertebral se estrecha (Estenosis del canal vertebral) debido al engrosamiento de las pequeñas articulaciones y ligamentos de las vértebras; esto provoca síntomas de compresión de la médula espinal o de las raíces nerviosas que existen en ese canal, pudiendo aparecer entonces falta de fuerza y dolores intermitentes en las piernas al andar. Los dolores de espalda son frecuentes. La degeneración de algunas articulaciones de los miembros es frecuente y provocan también dolores en ellas (Osteoartritis). Con frecuencia estos pacientes padecen de adormecimientos episódicos y dolores, sobre todo nocturnos, en las manos que los despiertan; se deben a la compresión de un nervio en su camino hacia la mano, cuando pasa por el túnel rígido, óseo-ligamentoso, de la muñeca: El crecimiento de los tejidos dentro del canal disminuye el espacio disponible y basta un pequeño estancamiento de la sangre venosa durante el sueño para provocar la compresión del nervio (Síndrome del Túnel Carpiano), provocando crisis de dolor y adormecimiento nocturno en las manos. Existe debilidad muscular y estos pacientes suelen padecer depósitos de grasa en las arterias (Tubos que transportan sangre oxigenada en los pulmones hacia los tejidos), que pierden su elasticidad y provocan en estos enfermos una alta incidencia de Arteriosclerosis e Hipertensión Arterial (20%). El corazón es también grande y rinde en su trabajo por debajo de lo normal (60%). Con frecuencia padecen de Diabetes. La movilidad del aparato digestivo y de la vesícula biliar está disminuida.

Se ha descrito en estos enfermos una mayor incidencia (53%) de pólipos en la última parte del intestino (Colón y Recto) y así como su asociación en ellos de pequeñas lesiones cutáneas pediculadas en axilas, pecho y cuello (Sking Tag o Acrocordomas)(Fig. Ac8 ). Estos Pólipos de Colón tienen el peligro de trasformarse en cáncer. De hecho, el cáncer de este tramo del intestino en los acromegálicos, tiene una prevalencia de 6,9%, por lo que la extirpación preventiva de estas lesiones precancerosas es importante.

La deficiencia en la producción de hormona de crecimiento provoca un retraso de la estatura en los niños que es necesario corregir. En los adultos provocan alteraciones poco llamativas: Obesidad a nivel del tronco corporal, sobre todo en las vísceras. Aún no se sabe en que grado contribuye esta deficiencia a la arteriosclerosis, su riesgo para el corazón y el beneficio que pudiera tener un tratamiento de sustitución de esta hormona en estos pacientes.

Hoy día se está ofertando a través de Internet tratamientos a base de Hormona de Crecimiento con el gancho de rejuvenecer veinte años... El negocio es suculento. El lector ya se habrá dado cuenta de los peligros de un exceso de exposición a esta hormona en personas normales y de que, ni siquiera en los casos en que existe déficit de la misma, la medicina ha establecido si representa algún beneficio el tratamiento sustitutivo, teniendo en cuenta que es para toda la vida y el alto coste económico que representa para el enfermo. En cualquier caso, no rejuvenece.

4.- Corticotropina o ACTH.

El órgano diana de esta hormona son otras glándulas endocrinas situadas encima de los riñones, las Glándulas Suprarrenales, que fabrican Cortisol (del que hablaremos a continuación), Aldosterona (una hormona implicada en el mantenimiento del volumen de agua de la sangre y de la tensión arterial) y una pequeña cantidad de hormonas masculinas. Es la primera de ellas sobre la que la ACTH ejerce un control provocando su producción y liberación hacia la sangre. Aunque también tiene efecto sobre la Aldosterona y la fabricación de hormonas masculinas suprarrenales, este es pequeño y solo se hace evidente en situaciones de déficit o hiperproducción anormal de ACTH.

Cuando las células de la adenohipófisis liberan ACTH, al mismo tiempo sueltan hacia la sangre otra sustancia llamada Beta-Lipoproteína que, entre otras funciones, tiene la de estimular a las células cutáneas que oscurecen la piel (llamadas melanocitos).

El cortisol es una hormona esencial para la vida, compleja en sus acciones y aún no bien entendida. Es la hormona del estrés. Sin ella, sucumbiríamos ante cualquier agresión psíquica o corporal…, y cuando hablamos de estrés no es solo que alguien nos agreda con un palo, sino que hagamos ejercicio físico intenso, nos enamoremos, nos presentemos a unas oposiciones o tengamos una infección, por poner solo unos ejemplos.

Ya que los efectos de la ACTH se expresan a través del Cortisol, veamos algunas de sus consecuencias que, aunque puedan sernos beneficiosas puntualmente, también pueden perjudicar al organismo cuando este se ve expuesto a sus acciones de manera inapropiada: Saca proteínas de los depósitos musculares y de los tejidos de sostén de la piel, vasos y hueso, lo que a largo plazo provoca su debilidad. Moviliza las grasas de donde están depositadas al tiempo que las redistribuye hacia el tronco y la cara. Eleva la cantidad de azúcar en la sangre, facilitando el desarrollo de Diabetes…, es decir, enriquece a la sangre de todos los substratos (azúcar, proteínas y grasas) necesarios para que nuestro organismo pueda dar una respuesta adecuada ante una agresión. También son sustratos sobre los que se reconstruye nuestro organismo, lo que es muy apropiado para reparar posibles daños sufridos en aquella. También dificulta la captación del calcio por el cuerpo y favorece su eliminación por la orina, con lo que a la larga los huesos, que es nuestro almacén de calcio, se quedan aún mas debilitados. Disminuye la respuesta inflamatoria de los tejidos para que esta se mantenga controlada dentro de unos límites razonables. También disminuye las reacciones de defensa de nuestro organismo (respuesta inmunológica), evitando que estás sean excesivas.

El hipotálamo estimula la fabricación y liberación de la ACTH hipofisaria mediante una hormona llamada "Factor de liberación de Corticotropina" o "CRH", haciéndola llegar hasta la adenohipófisis mediante los vasos venosos Porta. A su vez el cerebro, en respuesta a situaciones de estrés bien psíquicas o bien orgánicas, hace que el hipotálamo descargue la CRH hacia la hipófisis. También a través de esta, mantiene un ritmo basal de descarga que hace que la concentración de Cortisol en la sangre sea máxima a primera hora de la mañana y mínima al anochecer en situación de normalidad. Este ritmo de descarga (que denominamos "ritmo circadiano del cortisol") es muy sensible y se pierde en las enfermedades que alteran este sistema.

Los niveles de Cortisol en la sangre regulan a su vez la producción de CRH hipotalámica y la de ACTH hipofisaria, de manera que estas se frenan cuando aquel aumenta (mecanismo de retroalimentación negativa).

Cuando los niveles de Cortisol en la sangre bajan, la hipófisis aumenta la descarga de ACTH para que estimule la producción de Cortisol por las glándulas suprarrenales consiguiéndose así un equilibrio en la autorregulación del sistema. En ocasiones en las que las glándulas Suprarrenales fracasan totalmente en la producción del Cortisol, es tanto el estímulo del hipotálamo sobre las células que fabrican ACTH, que estas se desarrollan hasta el punto de simular un verdadero tumor (Hiperplasia adenohipofisaria).

Fig 4: Regulación del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal

¿Qué sucede cuando un tumor de la adenohipófisis fabrica de manera autónoma e incontrolada grandes cantidades de ACTH?. Pues que nuestro organismo se ve expuesto permanentemente a los indeseables efectos a largo plazo del Cortisol. Se produce el Síndrome de Cushing:

-Aumento de peso corporal a costa de grasa, que se redistribuye con: Redondeamiento de la cara; Depósito en la parte alta de la espalda a modo de pequeña joroba; Abdomen prominente con estrías abdominales (fracturas de tejido por la perdida de sus proteínas) y mamarias semejantes a las que aparecen en las embarazadas (Estrias gravídicas). Disminución de la grasa en brazos y piernas, lo que junto a una perdida de la masa muscular (por la perdida de proteínas) provoca un adelgazamiento de los mismos que contrasta con los depósitos de grasa en el tronco. -Mejillas rojizas. Oscurecimiento de la piel, que es fina y con tendencia a las úlceras y magulladuras. -Debilidad muscular. -Debilidad de los huesos: Osteoporosis, a veces incluso con fracturas espontáneas. -Hipertensión arterial moderada (por el ligero efecto que tiene la ACTH sobrela Aldosterona). -Tendencia a la Diabetes. -Signos de virilización en la mujer de grado variable (vello facial) por el efecto de la ACTH sobre la producción de hormonas masculinas en las glándulas suprarrenales -La vida de estos pacientes se acorta si no son tratados, principalmente debido al depósito de grasa en sus vasos sanguíneos, la hipertensión, la diabetes y su debilidad ante las infecciones.

Pero aunque el exceso de cortisol en sangre que provoca el cuadro clínico del Síndrome de Cushing se deba casi siempre a una hiperproducción de ACTH (85% de los casos), también puede originarse a causa de un tumor que fabrique de manera autónoma mucho Cortisol en una de las glándulas suprarrenales (15%). Si bien en este último caso el diagnóstico es fácil, el problema se complica cuando la causa es un exceso de ACTH, porque esta puede provenir de la hipófisis como casi siempre (80-85% de los casos) o puede provenir de un tumor situado en otro sitio del cuerpo (15-20%) como puede ser el pulmón y que le ha dado por producir ACTH cuando en buena lógica no le correspondería hacerlo. Si las pruebas radiológicas no muestran claramente un tumor localizado en la Hipófisis o en otro sitio del cuerpo, cosa que por su pequeño tamaño no es infrecuente, su médico tendrá que hacerle pruebas hormonales adicionales hasta identificar si es la hipófisis la responsable del exceso de ACTH. A veces se requiere determinar esta hormona en las proximidades de los senos cavernosos mediante la introducción de un catéter en una vena a nivel de la ingle y, navegando a través de los vasos, llegar al interior de la cabeza para recoger muestras de la sangre venosa que proviene de la hipófisis en las cercanías de la glándula, antes de que esa sangre se diluya con la del resto del cuerpo. Si el exceso de ACTH proviene de la hipófisis, será detectado con mucha probabilidad de esta manera.

El déficit de ACTH, a través de la insuficiencia de Cortisol que provoca, también es muy perjudicial para el organismo, ya que lo sitúa en una posición muy delicada ante cualquier situación de estrés. Lo llamamos Insuficiencia Suprarrenal secundaria o Síndrome de Addison:

Su síntoma capital es el cansancio. Se añaden debilidad generalizada, falta de apetito (anorexia), perdida de peso, mareos en ayunas por descenso excesivo de azúcar en la sangre, tendencia a la tener la tensión arterial baja (Hipotensión) e incapacidad para responder adecuadamente a los estímulos del estrés, de manera que ante cualquiera de ellos, por ejemplo una infección, puede desencadenar una crisis aguda con nauseas, vómitos, dolores abdominales, confusión mental, hipotensión arterial grave, descenso de la concentración de sodio en la sangre (el sodio forma parte de la sal sódica y es fundamental para regular la cantidad del agua de nuestro cuerpo y sus movimientos desde un compartimento a otro) y finalmente muerte del paciente si no es tratado.

5.- Hormona Tirotropina o TSH.

Es una de las tres hormonas adenohipofisarias que están formadas por dos cadenas de glicoproteínas unidas (se llaman así porque son proteínas unidas a un azúcar). Una cadena, la llamada alfa-glicoproteína es común a todas ellas (TSH, FSH y LH). La otra cadena es la beta-glicoproteína y esta si que es específica, es decir diferente, y es la que les confiere a cada una de ellas sus funciones particulares.

El órgano diana de la Tirotropina es el Tiroides, al que obliga a descargar sus hormonas tiroideas hacia la sangre. El hipotálamo controla la fabricación y descarga de Tirotropina por la adenohipófisis mediante la "Hormona liberadora de Tirotropina" o "TRH", a la que hacen llegar hasta aquella mediante su transporte a través de los vasos Porta.

Como dijimos antes, la TRH también estimula la descarga de Prolactina hacia la sangre por parte de las células de la adenohipófisis, hecho que conviene recordar mas adelante.

Las hormonas tiroideas ejercen una acción de represión sobre el hipotálamo y sobre la misma adenohipófisis, inhibiendo la producción de TRH por parte de aquél y de TSH por parte de esta (mecanismo de retroalimentación negativo). El resultado es que cuando los niveles de las hormonas fabricadas por el tiroides descienden demasiado en la sangre, la TSH sanguínea aumenta para estimular al tiroides. Cuando las hormonas tiroideas están demasiado altas en la sangre, la TSH sanguínea baja para no echar mas leña al fuego. Este hecho nos ayuda a diferenciar un hipertiroidismo cuya causa está en la Hipófisis y, por tanto, la TSH es alta en la sangre, de un hipertiroidismo debido a enfermedad del propio tiroides, en el que la TSH de la sangre es muy baja.

Fig 5: Regulación del eje hipotálamo-hipofiso-tiroideo.

En algunas ocasiones en el que la glándula tiroides fracasa en la producción de sus hormonas, tanto estimula el hipotálamo a la adenohipófisis mediante el TRH, que las células que fabrican la Hormona Tirotropina por parte de aquella se desarrollan de manera anormal, dando incluso la apariencia de un tumor (Hiperplasia hipofisaria), al igual que vimos que podía suceder cuando fracasan las glándulas suprarrenales.

La Tirotropina estimula al Tiroides, ¿Pero que hacen las hormonas tiroideas?.

Pues aumentan y aceleran el metabolismo de la mayor parte de las células de nuestro cuerpo y por tanto la producción de calor, siendo imprescindibles para el crecimiento de los niños (En estos, aunque la hormona de crecimiento sea normal, si los procesos químicos de sus células están ralentizados por falta de hormonas tiroideas, su desarrollo corporal se ve frenado). Aumentan la utilización de la glucosa (azúcar) que es el primer sustrato del que las células obtienen energía para su trabajo. Cuando el azúcar de la comida se gasta, echan mano de las grasas para seguir obteniendo la energía que necesitan para construir proteínas. Pero si se sigue necesitando energía después de haber quemado el azúcar y las grasas, no dudan en echar mano de las mismas proteínas para obtenerla, en especial de sus depósitos musculares, llegando a provocar la debilidad de unos músculos que al principio tienen mas fuerza. En el hueso, tanto la formación como su destrucción están aumentadas, predominando mas esta última, con lo que llegan también a debilitarse.

Todo esto implica que, cuando las hormonas tiroideas se pasan de la raya (Hipertiroidismo), las células se ven obligadas a trabajar a destajo, necesitan mas alimentos y vitaminas, oxígeno para poder quemarlos y obtener de ellos toda la energía que necesitan. En consecuencia, aumenta el apetito, la producción de los jugos y la movilidad del tubo digestivo. El corazón va más rápido, sus latidos son más fuertes para hacer llegar mas sangre a las células que lo demandan; la Tensión Arterial máxima o sistólica tiende a aumentar; la respiración aumenta su intensidad y profundidad para oxigenar mejor la sangre. El Sistema Nervioso se hiperactiva.

El enfermo hipertiroideo es una persona nerviosa, con ansiedad, que pierde peso pese a su buen apetito. La cara denota cierta mímica rígida, con expresión de susto. Los cabellos son finos y desordenados. Su piel está caliente y húmeda (suele sudar mucho), fina y sonrosada. El paciente no tolera bien el calor. Se queja de cansancio al tiempo que no puede dormir bien. Se nota el corazón muy rápido y puede sufrir arritmias (latidos rápidos descompasados) . Tiene tendencia a defecar en exceso, aunque le diarrea no es frecuente. Se queja de debilidad muscular y tiene un temblor muy fino en las manos

Fig 6: Cara hipertiroidea

El déficit de TSH hipofisaria provoca, por el contrario, un cuadro clínico llamado Hipotiroidismo secundario, que al igual que el hipertiroidismo, los síntomas pueden hacerse mas o menos evidentes según el grado de carencia de hormonas tiroideas:

Lentitud mental, tendencia al sueño constante y a ganar peso. Apatía y mal humor. Fatiga. La temperatura corporal tiende a disminuir y son enfermos frioleros. La piel es seca. El cabello y vello corporal, fino y quebradizo, va disminuyendo al no renovarse. Es característica la pérdida de vello en la cola de las cejas.; La actividad digestiva se ralentiza, apareciendo una tendencia al estreñimiento. Las grasas (Triglicéridos y colesterol) aumentan en la sangre, lo que favorece los depósitos de grasa en los vasos sanguíneos (arteriosclerosis) y, por tanto, el peligro de que impidan la circulación de sangre por algunos de ellos y se produzcan infartos (falta de riego sanguíneo a un tejido), que en el caso del corazón pueden llevar a una muerte prematura. Determinado tipo de proteína se acumula también en los tejidos, fuera de las células, lo que retiene liquido en ellos: Existe una especie de hinchazón generalizada a la que llamamos "mixedema". La cara aparece, en los casos extremos, hinchada, con bolsas prominentes en los ojos y la piel pastosa.